药品名称
重组人粒细胞刺激因子注射液 吉粒芬 ( Jilifeng ) Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor Injection Chong Zu Ren Li Xi Bao Ci Ji Yin Zi Zhu She Ye
适应症
1. 促进骨髓移植后中性粒细胞计数增加。 2. 癌症化疗引起的中性粒细胞减少。包括恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤等)、神经母细胞瘤等。 3. 骨髓异常增生综合征伴发的中性粒细胞减少症。 4. 再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症。 5. 先天性、特发性中性粒细胞减少症。
医保信息
《医保工伤用药》 人力资源和社会保障部2009年发布 甲类
注意事项
不良反应：
1.一般不良反应 共7175例中935例（13.0%）发生不良反应（包括临床检查值异常改变）。主要的不良反应有骨痛（胸部、腰部、骨盆等）124例（1.7%），发热117例（1.6%），腰痛108例（1.5%），肝功能异常40例（0.6%）等。主要的临床检查值异常改变为LDH升高348例（4.9%），Al-P升高264例（3.7%），ALT（GPT）升高89例（1.2%），AST（GOT）升高68例（0.9%），CRP升高15例（0.6%）。 2.严重的不良反应 1)休克(发生率不明)：有发生休克的可能，需密切观察，发现异常时应停药并进行适当处置。 2)间质性肺炎(发生率不明)：有发生间质性肺炎或促使其加重的可能，应密切观察，如发现发热、咳嗽、呼吸困难和胸部X线检查异常时，应停药并给予肾上腺皮质激素等适当处置。 3)急性呼吸窘迫综合征(发生率不明)：有发生急性呼吸窘迫综合征的可能，应密切观察，如发现急剧加重的呼吸困难、低氧血症、两肺弥漫性浸润阴影等胸部X线异常时，应停药，并进行呼吸道控制等适当处置。 4)幼稚细胞增加(发生率不明)：对急性髓性白血病及骨髓增生异常综合征的患者，有可能促进幼稚细胞增多时，应密切观察，出现幼稚细胞增多时应停药。 5)毛细血管渗漏综合征（0.01%）：可能会发生毛细血管渗漏综合征，故应密切观察 ，一旦出现低血压、低白蛋白血症、水肿、肺水肿、胸水、腹水、血液浓缩等症状，应采取停药等适当的处置措施。 3.其他不良反应
禁忌：
1.对粒细胞刺激因子过敏者以及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用。 2.严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。 3.骨髓中幼稚细胞未显著减少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚细胞的髓性白血病患者。
注意事项：
1.对下列患者应慎重给药。 (1)既往有药物过敏史的患者。 (2)有过敏倾向的患者。 2.重要注意事项 (1)本药限用于中性粒细胞减少症患者。 (2)本剂应用过程中，应定期进行血液检查防止中性粒细胞(白细胞)过度增加，如发现过度增加，应给予减量或停药等适当处置。 (3)有发生过敏反应的可能，因此出现过敏反应时，应立即停药并采取适当处置，另外，为预测过敏反应等，使用时应充分问诊、并建议预先用本剂做皮试。 (4)因给予本剂引起骨痛、腰痛等症状时，应给予非麻醉性镇痛剂或采取其他适当的处置。 (5)对癌症化疗引起的中性粒细胞减少症患者，在给予癌症化疗药物的前24小时内以及给药后的24小时内应避免使用本药。 (6)对于急性髓性白血病患者(化疗和骨髓移植时)应用本药前，建议对采集细胞进行体外实验，以确认本药是否促进白血病细胞增多。同时，应定期进行血液检查，发现幼稚细胞增多时应停药。 (7)骨髓增生异常综合征中，由于己知伴有幼稚细胞增多的类型有转化为髓性白血病的危险性，因此应用本药时，建议对采集细胞进行体外实验，以证实幼稚细胞集落无增多现象。 (8)长期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有报导可见脾脏增大。 3.使用时的注意事项 (1)须遵照医师的处方指示使用。 (2)打开安瓿时：本品为单点式(易折)安瓿，建议用酒精棉球擦拭安瓿断点割处后切割。 (3)配制时：静脉滴注时，与5％葡萄糖溶液或生理盐水混合后注射。勿与其他药物混用。 (4)给药时：静脉内给药时，速度应尽量缓慢。 4.其他注意事项 (1)有报告指出，再生障碍性贫血及先天性中性粒细胞减少症患者，应用粒细胞刺激因子后，有转变为骨髓增生异常综合征或急性白血病的病例。 (2)有报告指出给再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征及先天性中性粒细胞减少症的患者应用粒细胞刺激因子后，有的病例发生了染色体异常。 (3)有报告指出粒细胞刺激因子在体外或体内实验中，对多种人膀胱癌及骨肉瘤细胞株具有促进增殖的倾向。
药物相互作用：
尚不完全清楚。对促进白细胞释放之药物(如锂剂)应慎用。
成分及用量
成份：
1.主要成份： 重组人粒细胞刺激因子,系根据已知来源于人类膀胱癌细胞的粒细胞刺激因子的基因，通过基因重组产生的含有175个氨基酸残基（C845H1339N223O243S9；分子量：18，798.61）组成的蛋白质。 2.每1安瓿中含有下表成份。
用法用量：
1.促进骨髓移植后中性粒细胞数增加 成人和儿童的推荐剂量为300μg/m2，通常自骨髓移植后次日至第5日给予静脉滴注，每日一次。 当中性粒细胞数上升超过5000/mm3时，停药，观察病情。 在紧急情况下，无法确认本药的停药指标中性粒细胞数时，可用白细胞数的半数来估算中性粒细胞数。 2.癌症化疗后引起的中性粒细胞减少症。 经用药后，如果中性粒细胞计数经过最低值时期后增加到5000/mm3(WBC：10000/mm3)以上，应停药，观察病情。 A.恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睾丸癌和神经母细胞瘤 通常在化疗结束后(次日以后)开始皮下给予本剂50μg/m2每日一次，由于出血倾向等原因难于皮下给药时，可静脉内给予（包括静脉点滴）本剂100μg/m2每日一次。 B.急性白血病 通常在化疗给药结束后(次日以后)，骨髓中的幼稚细胞减少到足够低的水平且外周血中无幼稚细胞时，开始给药，成人及儿童的推荐剂量为200μg/m2，每日一次，静脉给药(包括静脉点滴)。无出血倾向等情况时，皮下给药，推荐剂量为100μg/m2，每日一次。 紧急情况下，无法确认本药的给药及停药时间的指标中性粒细胞数时，可用白细胞数的半数来估算中性粒细胞数。 3.骨髓增生异常综合征伴发的中性粒细胞减少症 中性粒细胞计数低于1000/mm3的患者，给予本品100μg/m2，静脉滴注，每日一次。 如中性粒细胞计数超过5000/mm3时，应减量或停药，并观察病情。 4.再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症 中性粒细胞计数低于1000/mm3的成人及儿童患者，本品剂量为400μg/m2，每日一次，静脉滴注。 如果中性粒细胞计数超过5000/mm3，应减少剂量或终止治疗，并观察病情。 5.先天性、特发性中性粒细胞减少症 中性粒细胞计数低于1000/mm3的成人及儿童患者，给予本品50μg/m2，每日一次，皮下注射。 如果中性粒细胞计数超过5000/mm3，应减少剂量或终止治疗，并观察病情。
特殊人群用药
孕妇及哺乳期妇女用药：
不宜用于妊娠或可能怀孕的妇女（妊娠中的用药安全性尚未确定）。当证明孕妇用药潜在利益大于对胎儿的潜在危险时，应予以使用。 哺乳期妇女用药前应停止哺乳。
儿童用药：
儿童用药时应密切观察、慎重用药。对早产儿、新生儿及婴幼儿用药的安全性尚未确定，建议不用该药（使用经验较少）。 每日用药的4月～17岁患者未发现长期毒性效应，其生长、发育、性征和内分泌均未改变。
老年用药：
老年患者的生理机能（造血机能、肝、肾功能等）低下，需注意用量及用药间隔时间、观察患者的状态、慎重给药。
妊娠分级：
FDA妊娠分级：C
药理
药物过量：
当使用本品超过安全剂量时，会出现尿隐血，尿蛋白阳性，血清碱性磷酸酶活性明显提高，但在五周恢复期后各项指标均可恢复正常。当注射本品剂量严重超过安全剂量时，会出现食欲减退，体重偏低，活动减弱等现象，出现尿隐血，尿蛋白阳性；肝脏出现明显病变。这些变化可以在恢复期后消除或减轻。
临床试验：
1.骨髓抑制 以异基因骨髓抑制患者为对象采用安慰剂为对照药的双盲对照试验结果显示：与对照组相比，静脉滴注本剂的用药组可明显地促进中性粒细胞数增加。其有效率本剂给药组为78.1%（25/32），对照组为35.3%（12/34）。此外，在以自体骨髓移植患者为对象的一般试验中，同样可见中性粒细胞的增加，其有效率为90.6%（29/32）。 2.癌症化疗引起的中性粒细胞减少症 1）以恶性淋巴瘤患者为对象采用安慰剂作为对照药进行双盲比较实验，结果表明与对照组相比，皮下用药组可显著性地促进中性粒细胞数的恢复。其有效率本剂给药组为89.3%（25/28），对照组为13.8%（4/29）。 2）以乳腺癌患者为对象，采用腺嘌呤作为对照药物，进行双盲比较实验，结果表明与腺嘌呤组相比皮下注射本剂的用药组可显著性地促进中性粒细胞数的恢复。其有效率本剂给药组为93.1%（27/29），腺嘌呤给药组为14.2%（4/28）。 3）以急性白血病患者为对象进行了开放对照实验。结果表明：与非用药组相比，静脉滴注本剂的给药组具有显著性地促进中性粒细胞数增加及减少感染症发生的效果。 3.骨髓增生异常综合征伴发的中性粒细胞减少症 一般临床试验结果表明：采用逐渐增加剂量的方法给21例骨髓增生异常综合征的患者静脉滴注本剂50~400μg/m2（常用量为100μg/m2），20例患者的中性粒细胞数增加，17例中有6例的骨髓像得到改善。 4.再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症 一般临床试验结果表明：采用逐渐增加剂量的方法静脉滴注本剂100~1200μg/m2（常用量为400μg/m2）具有促进中性粒细胞数增加的效果，其有效率为67.6%（23/24）。 5.先天性、特发性中性粒细胞减少症 一般临床试验结果表明：皮下注射本剂25~200μg/m2（常用量为50μg/m2）具有促进中性粒细胞数增加的效果，其有效率为78.0%（32/41）。
药理毒理：
1.药理作用 1）增加中性粒细胞数的作用 （1）徐进中性粒细胞祖细胞的分化增殖，从骨髓中释放成熟的中性粒细胞 在体外集落形成实验中，将小鼠的骨髓细胞与本剂一同培养，结果表明本剂有促进中性粒细胞前体细胞分化、增殖的作用。另外，给环磷酰胺所致的中性粒细胞减少的小鼠应用本剂后，可防止外周血中的中性粒细胞减少，骨髓中的幼稚细胞到成熟中性粒细胞依顺序有显著性的增加。 给大鼠应用本剂时，推测可促进骨髓中的成熟中性粒细胞向外周血中释放。 （2）对中性粒细胞减少动物模型的药理作用 给采用小鼠、大鼠、犬及猴制成的中性粒细胞减少动物模型（给予抗癌药物、造血干细胞移植、遗传性中性粒细胞减少症）应用本剂，结果表明具有促进中性粒细胞数增加的效果。 2）增强中性粒细胞功能 在采用小鼠进行的体外（in vitro）及活体外（ex vivo）实验中，给予本剂后可以增强中性粒细胞的吞噬杀菌能力，在采用大鼠进行的体外及活体外实验中，给予本剂后可以增强中性粒细胞的游走能力。另外，将健康人外周血中的中性粒细胞与本剂共同培养时，证实可以增加FMLP刺激引起的过氧化物的产生（体外）。恶性淋巴瘤患者接受化疗后，给予本剂，在分离的外周血中性粒细胞中，证实可以增加FMLP刺激引起的过氧化物的产生（体外）。 2.作用机制 根据对小鼠骨髓细胞、人中性粒细胞进行的受体结合实验推断本剂的作用机理为：本剂能特异性地与存在于从中性粒细胞祖细胞开始到成熟中性粒细胞的各细胞闪的受体结合，并能促进 中性粒细胞祖细胞的分化、增殖，提高成熟中性粒细胞的功能。 3.毒理作用 1)急性毒性 惠尔血的半数致死量(LD50)在小鼠、大鼠(口服、静脉注射、腹腔注射和皮下注射)和猴子(静脉注射)均大于3000μg/kg。 2)亚急性毒性 大鼠给药后4周(静脉和皮下)和13周(静脉)的无效应剂量为1μg/kg/日。在10μg/kg/日或更大剂量时，出现后肢骨内膜骨吸收、再生，ALP升高，脾重增加。在给药(静脉)4和13周研究中，这些变化随撤药而恢复。猴子静脉给药4或13周，无效应剂量分别是10和1μg/kg/日。每日给药1，000μg/kg，4周后，出现大脑出血而死亡，这种现象可能为突发性白细胞增多(为给药前15～28倍)所致。另外，每日给药100μg/kg，在给药13周后，则无此现象。 另外，发现给药13周骨髓原红细胞减少，脾增大，并且随撤药而恢复。在未成熟和成熟大鼠间药理作用或毒性方面无差异。 3)慢性毒性 大鼠(腹腔)和猴子(静脉)给药52周后无效剂量分别是0.5和1μg/kg/日。大鼠给药5μg/kg/日或更大剂量，后肢肿胀与骨吸收、新生同时出现。在给药10μg/kg/日或更大剂量的猴子，肿胀增加，骨髓原红细胞减少。 4)生殖毒性 惠尔血静脉给予孕前、孕早期及重要器官发育关键期的大鼠，对父体、生殖功能、胎鼠和幼鼠出生的无效应量大于500μg/kg/日。在分娩前、后给药，对母体、生殖、幼鼠出生的无效应量分别为100和4μg/kg/日。20μg/kg/日或更大剂量，抑制新生鼠的生长。在兔重要器官发育关键期给予惠尔血，对母体生殖完成和胎兔的无效应量分别是20和5μg/kg/日。每天80μg/kg，母体伴随尿生殖出血而流产。20μg/kg/日或更大剂量，活胎数减少。在上述研究中，无致畸作用的证据发现。 5)抗原性 当与免疫增强剂(FCA或氢氧化铝凝胶)合用于豚鼠、兔和小鼠时，惠尔血表现出抗原性，而在其单用时无抗原性发现。在应用兔异种大肠杆菌蛋白的抗原性研究中，随FCA的应用，出现抗体滴度增强，而单用惠尔血则无抗体滴度的增强作用。临床研究结果表明，无对惠尔血反应的抗体产生，但涉及大肠杆菌异种蛋白的抗体滴度增强。 6)其它 经任何变性研究(反向，染色体畸变和核红试验)，局部刺激强度研究(肌刺激和眼结膜刺激)和热原性研究，没获得明显所见。
药代动力学：
1.血浆浓度 给健康成年男性单次静脉或皮下注射本品1.0μg/kg，其药代动力学参数如下：静脉给药者的半衰期为1.40小时，AUC为21.6ng•hr/ml；皮下注射者的半衰期为2.15小时，AUC为11.7ng•hr/ml，生物利用度为0.54。 另外，连续6天静点或皮下注射本药后，开始给药日与第6日的血浆中药物浓度无显著性差异，无蓄积现象。 2.尿中排泄 给健康成年男性静脉点滴本药3.0μg/kg或皮下注射1.0μg/kg后，测定24小时尿中的药物浓度，结果均在检测限以下。
生产企业(部分)
批准文号：
国药准字S20020050(75μg/支) 国药准字S20020051(150μg/支) 国药准字S20020052(300μg/支)
生产企业：
北京四环生物工程制品厂
| 【企业名称】 | 北京四环生物工程制品厂 |
| 【省份/国家】 | 北京市 |
批准文号：
分装批准文号： 75 国药准字J20140035 150 国药准字J20140036 300 国药准字J20150007
进口药品注册证号：
进口药品注册证号： 75 S20130076 150 S20130075 300 S20140084
生产企业：
协和发酵麒麟株式会社
| 【企业名称】 | 协和发酵麒麟株式会社 Kyowa Hakko Kirin Co，Ltd． |
| 【地址】 | 1-6-1 Ohtemachi,Chiyoda-ku,Tokyo,Japan |
| 【邮编】 | 100-8185 |
| 【省份/国家】 | 日本 |
| 【电话】 | 81-3-3282-0217 |
| 【传真】 | 81-3-3282-0107 |
| 【办事处】 | 申报代理 协和发酵工业株式会社北京代表处 北京市朝阳区东三环北路5号北京发展大厦701室 邮政编码：100004 电话：010-6590-8829 传真：010-6590-9640 |
执行标准
惠尔血75/150：JS20120121 惠尔血300：JS20120090